Desde hace tiempo, la ciencia abandonó la idea de que el cáncer es una enfermedad única. Hoy se habla de una constelación de patologías, cada una con características propias. En ese contexto, algunos de los avances más prometedores son los tratamientos “agnósticos”, que no se enfocan en el órgano afectado, sino en patrones genéticos comunes a diferentes tipos de tumores. La gran incógnita es si alguna vez se hallará una “llave maestra” capaz de atacar al cáncer en su conjunto. Ahora, un estudio israelí del Insituto Weizmann parece avanzar en esa dirección.
El trabajo, desarrollado en el Instituto de Ciencias Weizmann y publicado en la revista Cancer Cell, parte de una premisa clave: para poder crecer, los tumores deben manipular el sistema inmunológico. En particular, aprovechan un tipo de célula conocida como macrófago, que en lugar de combatir al tumor, termina ayudándolo: lo protege del ataque inmunológico, promueve la formación de vasos sanguíneos y facilita su expansión. Los investigadores descubrieron ahora un “gen maestro” que transforma a estos macrófagos en aliados del cáncer. Y también lograron desactivarlo.
Con tecnologías de edición genética, análisis unicelular e inteligencia artificial, los científicos identificaron ese gen clave y diseñaron una nueva terapia que demostró ser efectiva en ratones con cáncer de vejiga, uno de los tumores más frecuentes en humanos.
“Los macrófagos pueden ser armas muy poderosas contra el cáncer”, explicó Ido Amit, profesor del Departamento de Inmunología de Sistemas del Weizmann. “Tienen la capacidad de promover inflamación anticancerígena o de alertar al resto del sistema inmune sobre la presencia de células tumorales. Justamente por eso, los tumores necesitan ‘reclutarlos’ para poder desarrollarse”.
Según Amit, los tumores logran dos objetivos: neutralizan las funciones antitumorales de los macrófagos y potencian sus capacidades a favor del cáncer, como suprimir otras células inmunes o estimular la formación de vasos sanguíneos que oxigenen el tumor.
En los últimos años, distintos estudios demostraron que la forma en que los macrófagos son activados —si ayudan o frenan al tumor— impacta en la sobrevida de los pacientes. También se intentaron terapias para “reeducar” a los macrófagos, pero sin éxito. “El problema es que se los clasificó en dos grandes grupos: protumorales y antitumorales. Esa mirada binaria es demasiado simplista”, agregó Amit.
El nuevo enfoque, liderado por Fadi Sheban, fue mucho más preciso. “Empezamos revisando bases de datos de macrófagos extraídos de tumores humanos. Analizamos las distintas funciones que cumplían estas células y así identificamos 120 genes sospechosos de estar vinculados a su rol protumoral”.
Luego desarrollaron un sistema para analizar esos genes y encontrar cuáles eran verdaderamente cruciales para que el cáncer manipule a los macrófagos. Aplicaron tecnologías de resolución unicelular junto con la edición genética CRISPR-Cas9. De este modo, eliminaron uno a uno los genes de cada macrófago y observaron cómo cambiaban sus funciones.
“Secuenciamos más de 100.000 macrófagos editados. Al principio no podíamos identificar con claridad qué genes eran relevantes ni qué funciones regulaban”, explicó Sheban.
Para eso usaron una herramienta desarrollada por el profesor Nir Yosef, también del Weizmann, llamada MrVI, que les permitió representar la información en un mapa funcional. Así visualizaron cómo distintos reguladores genéticos afectaban las capacidades de los macrófagos.
Gracias a esa herramienta, los investigadores detectaron un gen que sobresalía: Zeb2, nunca antes estudiado en este contexto. “Zeb2 activa todos los programas protumorales y desactiva los antitumorales. Cuando lo silenciamos, ocurre lo opuesto”, detalló Sheban. En síntesis, encontraron un mecanismo clave para reprogramar a los macrófagos y devolverles su rol como defensores del organismo.
Los ensayos realizados en tejidos cultivados y en ratones mostraron que, al silenciar Zeb2, los macrófagos cambiaban de comportamiento y pasaban a atacar al tumor. Además, analizaron bases de datos de pacientes y descubrieron que quienes expresan altos niveles de Zeb2 tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar formas más agresivas de cáncer.
El desafío siguiente fue transformar este hallazgo en una herramienta terapéutica. Para eso, colaboraron con el profesor Marcin Kortylewski, del Centro Médico Nacional City of Hope, en California. Su equipo desarrolló una molécula de ADN diseñada para unirse específicamente a los macrófagos.
“Conectamos esa molécula a un pequeño ARN silenciador. Una vez que la célula la incorpora, el ARN desactiva el gen Zeb2”, explicó Sheban. Al aplicarla en ratones con tumores de vejiga, comprobaron que los macrófagos eran reprogramados y los tumores se reducían significativamente. “Ahora nuestro objetivo es convertir esta estrategia en un tratamiento contra el cáncer en humanos”, concluyó Amit.