Probado en ratones, un medicamento común para el tratamiento del VIH tiene un efecto positivo en síndrome de Down gracias a su efecto contra la neuroinflamación.
La alteración genética humana más común y la causa más habitual de discapacidad intelectual es el síndrome de Down. Aunque el nombre parece relacionado con sus efectos (‘Down’ significa ‘abajo’ en inglés), en realidad, procede de John Langdon Down, el médico británico que lo describió en 1866. A partir de entonces, logramos averiguar la causa: el genoma humano contiene 23 pares de cromosomas, pero las personas con esta condición tienen tres copias del cromosoma 21, en lugar de dos.
La consecuencia es una pérdida de habilidades cognitivas relacionadas con la memoria, la capacidad de atención y el habla, problemas del neurodesarrollo que pueden ir de leves a moderados y que desembocan en un envejecimiento acelerado en la edad adulta y un gran riesgo de sufrir alzhéimer de forma prematura. Sin embargo, en siglo y medio no hemos avanzado mucho para ponerle remedio a estos síntomas, ya que no existe ningún fármaco que los corrija.
O, quizá, sí existe, pero aún no lo sabíamos. Una investigación científica que acaba de publicarse en la revista ‘Journal of Cellular and Molecular Medicine’ podría empezar a cambiar la vida de las personas con síndrome de Down, unas 35.000 en España y seis millones en todo el mundo. Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa (centro de la Fundación ‘La Caixa’ y la Generalitat de Catalunya) han descubierto que la lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para tratar el VIH, mejora la capacidad cognitiva en un modelo de ratón que reproduce las características del síndrome de Down.
Al tratarse de un estudio con roedores, hay que ser muy prudentes sobre su posible aplicación al ser humano, pero los científicos son optimistas porque no se trata de un compuesto experimental, sino de un medicamento que ya está aprobado para otros fines. Además de que pueden explicar el mecanismo por el que funcionaría para este nuevo uso, todo parece indicar que sería seguro, así que muy pronto se pondrán en marcha los ensayos con pacientes. ¿Estamos ante un avance sin precedentes?
La historia de este descubrimiento comienza en IrsiCaixa. Su director, Bonaventura Clotet, y el resto de su equipo observaron que en las personas con VIH que tomaban lamivudina se producían menos alteraciones cognitivas, que son habituales en este tipo de pacientes. Ese dato dio la pista para buscar nuevas aplicaciones y ahí entra en escena Mara Dierssen, neurobióloga del CRG y una de las investigadoras más relevantes del mundo en el estudio del síndrome de Down. Pero ¿qué pueden tener en común dos campos tan distintos del conocimiento para que un mismo fármaco pueda ser beneficioso?
Cómo funciona
La clave está en que la lamivudina actúa sobre los retrotransposones. “Son una parte importante del genoma, segmentos de ADN que realizan copias de sí mismos y se insertan de forma aleatoria en el genoma, por eso los conocemos como ‘genes saltarines”, explica Dierssen en declaraciones a Teknautas. Normalmente, una célula sana tiene mecanismos para impedir este fenómeno. Sin embargo, en algunos trastornos del neurodesarrollo esa corrección no se produce y los retrotransposones causan problemas. Es el caso del autismo y del síndrome X frágil, y ahora se ha comprobado que también sucede en el síndrome de Down.
Cuando se produce esa replicación descontrolada de los retrotransposones, hay una reacción del sistema inmunitario, que secreta un tipo de proteínas conocidas como interferones. Esto es habitual en infecciones, ya que la misión de los interferones es activar las defensas de las células. Sin embargo, esto genera inflamación. De hecho, en el covid, esa inflamación excesiva provoca los casos más graves. Sin embargo, “el efecto de la lamivudina es, precisamente, reducir el interferón y la neuroinflamación”, lo que explica que este fármaco tenga “un efecto beneficioso a nivel cerebral”, destaca la experta.
¿Por qué este fenómeno es importante en el síndrome de Down? La explicación está en su origen genético: “Entre los genes que están triplicados en el cromosoma 21 hay varios que codifican los interferones, así que ya tenemos un exceso de actividad de base y, por lo tanto, una inflamación aunque no haya ningún tipo de infección”. Esta neuroinflamación se ha relacionado también con la aparición de alzhéimer en edades muy tempranas, ya que, a partir de los 40 años, el 90% de las personas con síndrome de Down tienen signos neuropatológicos de esta forma de demencia. Nuevamente, el origen de este problema estaría en el cromosoma 21, ya que contiene los genes que dan lugar a la proteína precursora amiloide (APP), que se acumula en el cerebro alterando las funciones cerebrales.
Pero ¿se puede confiar en las observaciones realizadas en ratones? “Hemos escogido un modelo cuyas características son muy similares a las del ser humano, porque reproduce de forma muy precisa las alteraciones que vemos en personas con síndrome de Down”, explica la científica del CRG. Una de las pruebas más reveladoras es la memoria de reconocimiento, ya que los roedores a los que se les administra el fármaco logran resultados mucho mejores. Este test “depende de que el hipocampo y la corteza cerebral funcionen correctamente, lo que nos da un buen indicio de su funcionalidad”, afirma. Además, analizaron otras alteraciones conductuales que también se replican en los ratones, por ejemplo, la hiperactividad.
De camino a los ensayos clínicos
En definitiva, el fármaco contra el VIH tiene un efecto ideal, porque, al actuar sobre los retrotransposones, evita la neuroinflamación. El hallazgo “nos ha emocionado mucho”, reconoce Dierssen, “porque la lamivudina es barata, segura y ya está aprobada, solo hay que reposicionarla. Creemos que puede ser muy importante”, añade. En efecto, al tratarse de medicamento que ya se utiliza, la autorización para este nuevo uso podría acelerarse. Los estudios toxicológicos ya demostraron en su día que era seguro para personas sanas y ahora solo habría que aplicarlos específicamente para personas con síndrome de Down. El objetivo más inmediato es evitar un mayor deterioro cognitivo en las personas con esta condición que llegan a edades adultas. Por eso, el primer estudio clínico se llevará a cabo en colaboración con la neuróloga Mercè Boada, de la Fundación ACE, del Alzheimer Centro Educacional, que fue la primera entidad terapéutica creada en España exclusivamente para el tratamiento del alzhéimer.
“Una vez que esta enfermedad está avanzada, es muy difícil de revertir, así que empezaremos en personas con alteraciones cognitivas leves. Se trata de actuar sobre la neuroinflamación, que desencadena todo el proceso neurodegenerativo”, comenta. Por el momento, no existen fármacos aprobados para el síndrome de Down, pero no es la primera vez que el equipo de Mara Dierssen intenta buscar mecanismos que palíen sus consecuencias. Sin embargo, hasta ahora, la estrategia era diferente. Como el problema se origina por un “exceso de genes”, comenta, la idea era “buscar los más importantes y tratar de corregir su actividad”. Por eso, propusieron usar el compuesto epigalocatequina galato, que se extrae del té verde. Los resultados de un ensayo clínico no fueron malos: “Aunque se hizo en adultos y cambiar un cerebro ya desarrollado es complicado, vimos efectos positivos”. Curiosamente, esta sustancia también actuaba sobre la neuroinflamación, así que “estaríamos atacando un mecanismo similar, lo que cambia es que la lamivudina actúa a través de los retrotransposones, así que la vía es diferente”.
¿Otras aplicaciones?
El trabajo publicado ahora en ‘Journal of Cellular and Molecular Medicine’ abre otras perspectivas, precisamente, por su efecto sobre la neuroinflamación, que no solo está implicada en el síndrome de Down, sino en muchas patologías cerebrales. El envejecimiento y el alzhéimer están en el punto de mira, como demuestra el enfoque de esta misma investigación, pero es que la inflamación dentro del sistema nervioso también puede tener que ver con párkinson, autismo o el síndrome de X frágil, entre otras cuestiones.
“Podríamos pensar en utilidades muy diferentes, podemos estar ante una diana molecular transversal”, admite Dierssen, “incluso la diabetes tipo 2 está relacionada con la neuroinflamación”. De hecho, en síndrome de Down existe una alta prevalencia de este tipo de diabetes y de aspectos relacionados, como la obesidad. De esta manera, “estamos cerrando el círculo”, destaca la neurobióloga autora de esta investigación, que también es presidenta del Consejo Español del Cerebro.
“No se trata de curar”, advierte, ya que al ser un problema de origen genético resulta complicado imaginar una solución por la vía farmacológica (habría que reducir o anular la copia extra del cromosoma 21, algo que aún no está a nuestro alcance). Sin embargo, atacar el mecanismo que provoca la neurodegeneración sí que puede mejorar mucho la vida de las personas con síndrome de Down y sus familias, y abre muchas expectativas en otros problemas y patologías.