Entre el 2-3% de la población tiene esta huella genética. Un equipo de investigadores españoles descubre que casi todos lo que tienen esta alteración desarrollan los síntomas de la demencia.
Tener dos copias del gen APOE4 (homocigotos de APOE4) supone una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (en mayores de 65 años de edad), que es el tipo más frecuente, según concluye un estudio publicado hoy en Nature Medicine por científicos del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona (vinculado al hospital del mismo nombre), que lidera Juan Fortea, también director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del centro de agudos. Entre el 15 y el 20% de los afectados por la patología, con más de 65 años, presentan esa particularidad genética.
Analizando datos de varias cohortes de Europa y Estados Unidos, que suman más del 10.000 pacientes, y muestras de más de 2.000 cerebros humanos (de donantes cadáver) los investigadores del IR Sant Pau, que en la actualidad son referentes en esta patología en población general y en personas con síndrome de Down, han podido observar que más del 95% de los mayores de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 muestran características biológicas del alzhéimer en el cerebro o biomarcadores específicos en líquido cefalorraquídeo e imagen PET. Y que esa singularidad explica también que esas personas desarrollen la enfermedad antes que las que tienen otras variantes del gen apolipoproteína E (APOE).
Este gen, localizado en el cromosoma 19, es considerado como uno de los de riesgo genético más potente para alzhéimer tardío, pero la variante genética del gen APOE4, además, representa una forma genética distinta de la enfermedad.
“RECONCEPTUALIZACIÓN” DE LA ENFERMEDAD
Hasta ahora se sabía que algunas mutaciones en los genes de la proteína precursora del amiloide (PPA), la presenilina 1 (PSEN1) y la presenilina 2 (PSEN2) están implicadas en la patología autosómica dominante de inicio temprano, que se presenta a partir de los 40 años de edad, y que variantes en otros genes están asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma de inicio tardío (o esporádico), por encima de los 65. Y Fortea, en un encuentro con la prensa, ha precisado que los hallazgos que describen en el artículo “representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4”. Este gen, ha recordado, se conoce desde hace más de tres décadas y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer; “pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del alzhéimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población general”.
Pudieron ver, en concreto, que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3; y que a los 65 años, más del 95% de los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer- y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
Se da la circunstancia de que esa “reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con el síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma genéticamente determinada de alzhéimer”, ha apuntado Fortea.
¿TIENE APLICACIÓN EN CLÍNICA?
Por otro lado, a pesar de estas nuevas evidencias, ahora mismo no tendría utilidad clínica buscar entre la población general o entre familiares de enfermos de alzhéimer con dos copias del gen APOE4 qué personas presentan esta particularidad genética.
Pero el conocimiento que aporta el estudio sí es útil para tratar de desarrollar estrategias de prevención individualizadas y tratamientos dirigidos de manera específica a los afectados. “Abre oportunidades de intervención tremendas”, ha dicho Fortea.
A juicio de Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del hospital: “Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de alzhéimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”.
Víctor Montal, investigador que participó en este estudio durante su estancia en el Sant Pau y que ahora estudia la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center – Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS, superordenador MareNostrum), ha indicado, por su parte, que “los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas”.
¿SERVIRÁ EN ELLOS EL LECANEMAB?
Fortea ha manifestado acerca de la utilidad del lecanemab (aún pendiente de la aprobación por parte de la EMA), un medicamento en el que hay depositadas muchas esperanzas porque aunque no cura la enfermedad sí podría modificar su curso, que está previsto para personas que presentan síntomas tempranos de la enfermedad de Alzheimer, pero que ya hay en marcha un estudio para valorar su utilidad en fases anteriores (asintomáticos con amiloide en el cerebro). En caso de confirmarse los potenciales beneficios –“que se pudiese retrasar el curso de la enfermedad en fase preclínica” -, sería un argumento de peso para, entonces sí, tratar de identificar precozmente (en fase asintomática) a homocigotos APOE4 y valorar el riesgo individual de sintomatología y demencia, ha explicado el científico.
Para valorar la trascendencia de esta investigación hay que ver el alzhéimer como, según palabras de Fortea, “el reto sanitario del siglo XXI”. La incidencia ajustada por la edad está disminuyendo, ha precisado, pero la población está envejeciendo mucho y el principal factor de riesgo de esta enfermedad es la edad.