La inhibición de la actividad de la beta-secretasa en los endosomas evita la formación de las placas sin provocar efectos secundarios.
El alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, es decir, causada por la destrucción de las neuronas cerebrales. Y esta destrucción, como han mostrado numerosos estudios, se produce por la acumulación en el cerebro de placas de beta-amiloide, altamente tóxicas para las neuronas. Por tanto, numerosas investigaciones que se desarrollan en la actualidad tienen por objetivo encontrar un fármaco que evite la formación de las placas de beta-amiloide para, así, evitar el desarrollo de la enfermedad. Y según muestra un estudio publicado en la revista «Cell Reports», un equipo de investigadores de la Universidad de Zúrich (Suiza) ha logrado desarrollar un compuesto que es capaz de inhibir una enzima implicada en la formación de estas placas sin causar efectos secundarios importantes.
Concretamente, los investigadores han diseñado un inhibidor específico de la beta-secretasa, enzima responsable de trocear la proteína precursora de amiloide en los fragmentos que, conocidos como ‘péptidos de beta-amiloide’, se unen para formar las placas de beta-amiloide.
El problema es que, como ocurre con todas las enzimas, la beta-secretasa no sólo está implicada en una única función, en este caso la fragmentación de la proteína precursora de beta amiloide. También actúa sobre muchas otras proteínas que cumplen funciones fisiológicas esenciales. Sin embargo, el nuevo compuesto es capaz de inhibir la beta-secretasa en el lugar específico en el que fragmenta la proteína precursora de beta amiloide sin interferir en el resto de acciones de la enzima por todo el organismo. En consecuencia, los potenciales efectos adversos que se asociarían a su administración resultarían mínimos.
Sin efectos secundarios
Además de por la beta-secretasa, la proteína de beta amiloide es también fragmentada por una segunda enzima: la gamma-secretasa. De hecho, los estudios desarrollados hasta el momento han tenido por objetivo encontrar un fármaco capaz de inhibir esta gamma-secretasa. Sin embargo, la enzima también está implicada en la activación de más de una veintena de proteínas esenciales para el organismo, por lo que los distintos inhibidores desarrollados, si bien han logrado bloquear la activad de la gamma-secretasa, resultan altamente tóxicos y, por tanto, inviables. Una posibilidad que también tiene que ser tenida en cuenta en el caso de la beta-secretasa.
Pero en el estudio, los investigadores descubrieron que la beta-secretasa trocea la proteína precursora de amiloide en el interior de unos orgánulos celulares denominados ‘endosomas’. Por tanto, los autores diseñaron un compuesto que inhibe específicamente la enzima dentro de los endosomas, pero no así en el resto del organismo. El resultado es que se evita la formación de los péptidos de beta-amiloide –y, por tanto, su unión en las placas de beta-amiloide– sin alterar las funciones de la enzima sobre el resto de proteínas.
Como explica Lawrence Rajendran, director del estudio, «los actuales inhibidores de la beta-secretasa inhiben tanto el proceso de la enfermedad de Alzheimer como algunos procesos fisiológicos relevantes. Y esto constituye un gran problema. De hecho, ya ha ocurrido lo mismo con los inhibidores de la gamma-secretasa, que no han podido ser aplicados en la práctica clínica. Sin embargo, con nuestra estrategia somos capaces de inhibir específicamente el proceso de la enfermedad de Alzheimer y, a la vez, evitar cualquier efecto secundario».
Aún en fase experimental
De hecho, el inhibidor específico de la beta secretasa a nivel endosomal es el primer compuesto que, cuando menos desde un punto de vista teórico, podría tratar la enfermedad de Alzheimer sin provocar efectos secundarios significativos.
Tal es así que los investigadores ya han diseñado un nuevo estudio para probar el nuevo inhibidor en los estudios pre-clínicos –es decir, en los estudios que se llevan a cabo con modelos animales antes de que puedan ser realizados en seres humanos.