Investigadores del CRG detallan los mecanismos del espliceosoma humano, “un conjunto de cinceles que permiten a las células esculpir mensajes genéticos”.
Para que las instrucciones que están en el interior de nuestro ADN puedan leerse, seleccionarse e interpretarse adecuadamente por cada célula hace falta que funcione un intrincado proceso en el que resulta clave una maquinaria molecular de edición denominado espliceosoma.
Es el espliceosoma el que permite que esas instrucciones específicas sean coherentes, eliminando las ‘palabras’ que no aportan nada y uniendo las ‘frases’ que sí tienen sentido, de forma que se genere una directriz clara.
A partir de la información contenida en cada gen pueden obtenerse múltiples mensajes en función de las necesidades y de las funciones que deba realizar esa célula, una selección que realiza el espliceosoma, lo que permite multiplicar la variedad de proteínas que las células pueden fabricar a partir de una misma secuencia.
Su papel es tan fundamental que los errores en el proceso se asocian con una gran variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades neurodegenerativas, diversos trastornos genéticos y distintos tipos de cáncer.
Hasta ahora, los mecanismos detallados del funcionamiento del espliceosoma eran todavía bastante crípticos. Pero un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) ha conseguido elaborar el primer mapa de esta maquinaria molecular que se encarga de cortar y empalmar fragmentos de ARN codificados por los genes, lo que abre la puerta a múltiples vías de innovación terapéutica. Los detalles de su trabajo, que se ha prolongado durante una década, se publican en el último número de Science.
“El hecho de proporcionar un mapa funcional de todos y cada uno de los componentes del espliceosoma puede ayudar a entender cómo se producen las alteraciones que dan lugar a un buen número de enfermedades. Ahora que sabemos qué hace cada parte, podemos encontrar enfoques completamente nuevos para abordar esos trastornos”, explica Juan Valcárcel, investigador del CRG y autor principal del estudio, de quien es coautora la investigadora Malgorzata Rogalska.
Los investigadores han descubierto que el conjunto de proteínas y moléculas de ARN que componen la herramienta tienen roles especializados que determinan cómo se procesan los mensajes genéticos. “No se trata de una simple máquina de cortar y pegar,“, subraya Valcárcel, quien compara la compleja herramienta con “un conjunto de diferentes cinceles que permiten a las células esculpir mensajes genéticos con un grado de precisión digno de los maestros escultores de mármol de la antigüedad”.
Un mapa abierto a la comunidad científica
Este mapa funcional estará a partir de ahora disponible para que cualquier investigador pueda utilizarlo en su trabajo, señala Valcárcel. “Estará abierto para que todo el mundo pueda utilizar esta información y pueda emplearla en sus problemas biológicos o patológicos que estén estudiando”.
Además de la elaboración del mapa, la investigación también relevó que el espliceosoma esta interconectado. Así, los investigadores demostraron que la alteración de un componente genera un efecto en cadena. Mediante la manipulación del componente SF3B1 del espliceosoma, que se sabe que está mutado en diferentes tipos de cáncer, los científicos pudieron comprobar que los cambios en ese componente provocaba un fallo en cadena que afectaba significativamente a la capacidad de la célula para seguir siendo viable.
Esa vulnerabilidad es la que el equipo de Valcárcel quiere explorar a partir de ahora.
“Queremos investigar las vulnerabilidades que tienen las células cancerosas cuando alteran su espliceosoma”, explica el científico, quien aclara que “estas células lo que hacen es cambiar su espliceosoma para producir productos más beneficiosos para ellas, pero lo logran a costa de hacer el proceso un poco menos preciso, lo que genera más ruido en la célula y la deja en una situación un poco al límite. Queremos explorar esa vulnerabilidad para encontrar formas de atacar a las células cancerosas de una manera específica”, señala el investigador.
De cualquier manera, además del cáncer, hay otras múltiples enfermedades cuyo origen se debe a un error en la cadena de corte y empalme que realiza el espliceosoma y cuyo estudio podría beneficiarse de este nuevo recurso, recuerda Valcárcel. Es el caso de enfermedades neurodegenerativas, como la ELA, el Parkinson o la Enfermedad de Huntington.
Además, la herramienta también puede abrir la puerta a llevar a cabo una especie de ingeniería que imite la labor que hace la célula para producir distintos mensajes a partir de un único gen, adelanta el científico.
“Sabemos que muchas enfermedades están causadas por fallos en alguno de los componentes de la maquinaria del splicing/empalme, lo cual produce ARNs aberrantes, que no logran convertirse en la proteína correcta. Este estudio, con tecnologías masivas, ha identificado el papel de 305 de estos componentes de la maquinaria de splicing tras inactivarlos sistemáticamente, uno a uno, en modelos celulares y observar las consecuencias”, señala Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), quien recuerda que Juan Valcárcel es “uno de los mayores expertos del mundo” en esta área . “Sin duda este es un gran avance que debería ayudar a entender mejor los mecanismos moleculares subyacentes a la maquinaria dr splicing/empalme y, especialmente, su papel relevante en muchas patologías”, subraya.
Para Paco Real, responsable del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), este es un trabajo “que marca un hito fundamental en el estudio de este proceso”.
“Nunca antes se había hecho un estudio tan sistemático y tan exhaustivo sobre el espliceosoma”, señala el investigador, quien utiliza un símil para mostrar el alcance de la herramienta. “Es como coger un motor, desmontarlo, identificar cada una de las piezas y testarlas para ver cómo contribuye cada una de ellas al funcionamiento de ese motor, qué ocurre si se elimina alguna de esas piezas y descubrir cómo funciona el conjunto de ellas de forma integrada. Así, han descubierto nuevas funcionalidades de este complejo”.
La aportación es “importantísima para comprender un proceso que juega un papel fundamental para que todas las células de cualquier organismo superior funcionen bien”, añade Real, quien recalca que “este equipo decidió hace 10 años invertir en un proyecto que no sabían cuánto esfuerzo les iba a costar. La ambición que hay detrás de este proyecto es fundamental. Este es un ejemplo de cómo haciendo preguntas importantes y planteando objetivos que sabes que van a ser a largo plazo puedes alcanzar hitos que son realmente históricos”.