Los investigadores realizaron 69 modificaciones genéticas para lograr evitar el rechazo hiperagudo, la reacción habitual ante un trasplante entre especies diferentes.
Obtener órganos de ‘repuesto’, desarrollados en animales y disponibles para el trasplante en humanos, es un objetivo que persiguen diferentes grupos de investigación en todo el mundo.
Aunque en 2022 se llevaron a cabo varios xenotrasplantes experimentales, como la implantación de un corazón de cerdo modificado genéticamente a un paciente de Baltimore que sufría una grave enfermedad cardiaca; este tipo de abordaje todavía está lejos de llegar a la clínica. Antes, se deben solventar desafíos biotecnológicos importantes que plantea el ‘salto’ entre especies, como el rechazo hiperagudo tras el injerto o el riesgo de zoonosis.
Una investigación liderada por científicos de la Universidad de Harvard y la compañía eGenesis allana ese camino al haber conseguido implantar riñones de cerdo editados genéticamente en macacos y lograr unas cifras de supervivencia reseñables. Uno de los ejemplares trasplantados vivió más de dos años con el injerto de riñón. Los detalles de la investigación se publican en la revista Nature.
Para minimizar el riesgo de rechazo y la posibilidad de transmisión de virus porcinos con el trasplante, los investigadores realizaron 69 modificaciones genéticas en el animal donante, un cerdo de Yucatán.
Estas modificaciones pueden agruparse en tres bloques: en primer lugar, eliminaron tres antígenos glicanos, ‘marcadores’ presentes en la superficie de las células que inducen un rechazo inmediato. Además, introdujeron cambios para que las células animales expresaran siete genes humanos con el objetivo de mejorar la tolerancia y neutralizar otros fenómenos asociados al rechazo hiperagudo. Y, por último, inactivaron todas las copias de la genética relacionada con retrovirus porcinos.
En combinación con medicación inmunosupresora, este cóctel de ingeniería genética proporcionó una supervivencia de hasta 758 días a uno de los macacos trasplantados.
CLAVES DEL XENOTRASPLANTE
Una de las principales claves para conseguir esa prolongada supervivencia fue la manipulación para añadir los genes humanizados, implicados en varias vías relacionadas con el rechazo, como la inflamación, la inmunidad innata o la coagulación, tal y como explicaron los investigadores en una rueda de prensa.
Los estudios in vitro, señalan los científicos, mostraron que las células endoteliales renales de los animales con estas ediciones genéticas eran capaces de modular la inflamación de una forma “indistinguible” de las células endoteliales humanas. “Nuestros resultados nos colocan un paso adelante para alcanzar la compatibilidad humana”, subrayó Michael Curtis, responsable de eGenesis en el encuentro con la prensa.
Este diseño y desarrollo se trata de una “prueba de concepto” que “apoya el avance hacia el desarrollo clínico” del principal candidato que la compañía eGenesis está diseñando para el trasplante de riñón, denominado EGEN-2784, ha señalado la compañía en un comunicado.
Para Beatriz Domínguez-Gil, directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), este diseño “se trata de un modelo que proporciona resultados muy prometedores”.
Domínguez-Gil destaca el diseño de modificaciones genéticas que ha permitido alcanzar “una supervivencia prolongada en primates no humanos”.
Pero, además, hace hincapié en el hecho de que el desarrollo proporciona “un modelo experimental que nos va a permitir avanzar en el ámbito del xenotrasplante de una forma mucho más segura”.
Este diseño permite dar un paso importante “a la hora de demostrar que un abordaje es seguro y eficaz antes de dar el salto a la realización de ensayos clínicos”.
Desde esas dos perspectivas, “es un estudio muy novedoso y de mucha relevancia”, subraya Domínguez-Gil, que también apunta que la utilización de este tipo de primates no humanos como receptores en los experimentos puede facilitar la traslación posterior de los resultados a la clínica. “Es un modelo probablemente más trasladable a la realidad del humano que los que se han utilizado previamente”, destaca.
UN LARGO CAMINO POR RECORRER
De cualquier manera, la directora de la ONT recuerda que “todavía quedan muchísimos pasos en este en ese camino de llevar el xenotrasplante a la clínica”.
Queda mucho trabajo por realizar en el ámbito preclínico, subraya Domínguez-Gil. En este sentido, los propios investigadores reconocen en la revista científica que las modificaciones genéticas planteadas deben afinarse para conseguir resultados clínicos.
Pero, además, también hay que abordar las cuestiones éticas que plantea este tipo de procedimientos. “Entre otras cosas, se tiene que decidir cuál es el paciente al que se le va a ofrecer esta opción frente a la alternativa; es decir, qué criterios tiene que cumplir un paciente para entrar en un ensayo clínico de estas características cuando tenemos ya un tipo de trasplante entre humanos muy consolidado, que es una realidad clínica ya habitual y que ofrece extraordinarios resultados”, señala.
También hay que abordar cuestiones relacionadas con la protección de los animales, así como la planificación de cómo se va a lograr que estos tratamientos “extraordinariamente costosos” puedan llegar a los pacientes de una forma equitativa, plantea la directora de la ONT.
“Hay muchas cuestiones que avanzar y que tener en cuenta, pero yo creo que en los próximos 10 años sí vamos a ver un salto importante a la clínica de esta opción terapéutica”, concluye Domínguez-Gil.