Desarrollan un patógeno modificado genéticamente capaz de infectar y matar a las células nerviosas tumorales.
El virus de la polio es un viejo conocido de la humanidad. Existe constancia de sus estragos desde la prehistoria: en momias egipcias, por ejemplo, se han hallado evidencias de este patógeno, que afecta sobre todo al sistema nervioso, causa parálisis y puede ser mortal. Ahora, este ‘asesino en serie’ que tanto ha costado derrotar podría convertirse en un aliado para tratar el cáncer cerebral más común, maligno y letal, el glioma.
Tras 20 años de investigación, un equipo de científicos del Instituto del Cáncer de la Universidad de Duke (EE.UU.) ha hecho públicos los resultados de un ensayo clínico en fase 1 en el que han demostrado que un virus de la polio modificado genéticamente logra aumentar la supervivencia de los pacientes con este tumor cerebral, que por el momento no tiene cura.
Tres años después de recibir el tratamiento, el 21% de los pacientes seguían vivos, en comparación con la esperanza de vida media de 14 meses que tienen este tipo de tumores. Y lo más sorprendente – y esperanzador-: algunos de los pacientes siguen vivos seis años después, una supervivencia sin precedentes para este tipo de cáncer. Dos de ellos, además, no tienen ni rastro del tumor. Estos resultados se publican en The New England Journal of Medicine y se presentaron recientemente en la 22ª Conferencia sobre investigación de cáncer cerebral y terapias en Noruega.
El ensayo comenzó en 2012 con 61 pacientes, algunos niños, que no habían respondido a la terapia convencional de quimio y de radio. Presentaban gliomas en fase 4, un grupo de tumores cerebrales, entre los que está el glioblastoma, que tienen un diagnóstico aciago, puesto que no existe cura. Y, además, los tratamientos estándar no funcionan: la quimioterapia no logra penetrar la barrera hematoencefálica que rodea al cerebro y lo protege frente a posibles infecciones; y las dosis de radioterapia que se necesitarían podrían acabar con el propio cerebro.
“Todos los pacientes con este tipo de tumor da igual con lo que los trates, a los dos años suelen estar muertos”, afirma en entrevista telefónica a Big Vang Darrell Bigner, coautor del trabajo, patólogo y director emérito del Centro de Tumor Cerebral Preston Robert Tisch de la Universidad de Duke.
“El problema es que es muy difícil de tratar, porque tiene raíces en el tejido cerebral. Eso pasa con todos los tumores y en la mayoría se puede aplicar cirugía, quitar el tumor y extraer a la vez tejido extra para acabar con esas raíces, como por ejemplo se hace con el cáncer de mama. El paciente puede sobrevivir”, explica Annick Desjardins, también coautora del trabajo e investigadora del Departamento de neurocirugía de la Universidad de Duke. “Con los tumores cerebrales, con cirugía solo podemos extirpar el tumor y quedan, pues, las raíces. De ahí la gran oportunidad que supone esta vacuna oncolítica que hemos desarrollado”, apostilla.
La vacuna terapéutica es la culminación de 20 años de investigación de Matthias Gromeier, también de la Universidad de Duke, que ha diseñado el virus de la polio para que sea capaz de activar el sistema inmunitario sin causar la enfermedad, la poliomielitis. Usan virus que ya están parcialmente debilitados, como los que se emplean para las vacunas, y los modifican genéticamente. Luego lo inyectan mediante un catéter directamente en el tumor.
“Escogimos este virus porque se conoce muy bien sus mecanismos, más que los de otros virus”, señala Bigner. Este patógeno se une a unos receptores concretos, los CD155, que presentan todas las células cancerígenas de tumores sólidos, entran en las células, las infectan y las matan. Además, desencadena una respuesta inmunitaria que hace los tumores visibles al sistema de defensa del organismo.
“Es muy eficaz: mata a las células tumorales con las que entra en contacto, se carga las raíces del tumor en todo el cerebro y, lo más importante,despierta una respuesta inmunitaria secundaria, atrae a las células de defensa, que a partir de ese momento, patrullan el cerebro y eliminan cualquier célula cancerígenas que haya”, resume Bigner.
El problema es la dosis de virus que inyectan. Una dosis demasiado alta puede provocar demasiada inflamación y poner en riesgo la vida de la persona. De hecho, los pacientes que recibieron dosis más elevadas tuvieron convulsiones, problemas cognitivos y otros efectos secundarios adversos, por lo que tuvieron que rebajar la dosis.
En el estudio, siguieron durante una media de 27,6 meses a los pacientes. En los 61 pacientes tratados, la supervivencia media global fue de 12,5 meses en comparación con los 11,3 meses del grupo control. Pero, dos años después de comenzar el tratamiento, la tasa global de supervivencia era del 21% frente al 14% del grupo control. A los tres años, la diferencia era aún mayor: el 21% de supervivencia de pacientes tratados con el virus de la polio en comparación con el 4% del grupo control.
En los pacientes que han sobrevivido más tiempo el tumor ha reincidido y se han tratado de nuevo, con éxito. Eso es una diferencia importante respecto a la quimio, porque una vez el tumor se hace resistente a los fármacos, deja de responder al tratamiento. “Creemos que podremos convertir el glioma en una enfermedad crónica, como ocurre con la diabetes. Cuando los pacientes necesiten nuevamente tratamiento, los podremos volver a tratar con el virus”, considera Bigner.
Pero, de la misma forma que sucede con otras inmunoterapias, los investigadores de Duke han comprobado que el 79% de los pacientes no respondieron a la vacuna de poliovirus. “Su sistema inmunitario no respondió lo suficientemente rápido”, alega Desjardins. “El tumor crece muy deprisa y el sistema inmunitario está tan débil que tarda más tiempo en armar una respuesta contra el tumor. También ha habido pacientes que abandonaron, porque durante el tratamiento sufrieron convulsiones, problemas para hablar y otros cognitivos, y optaron por abandonar la terapia, no combatir ni la inflamación ni el tumor, y morir”, añade.
En las próximas semanas, comenzarán un ensayo en fase 2 en el que combinarán el poliovirus con quimioterapia en pacientes con glioblastoma recurrente y otro en el que aplicarán la vacuna a pacientes con melanoma y cáncer de mama. “Queremos mejorar la supervivencia, que más gente responda al tratamiento, y eso pasará seguramente por combinar el poliovirus con otras terapias e incluso otros virus”, opina Bigner.
Para el neurólogo español Juan Fueyo, que ha desarrollado junto a Candelaria Gómez-Manzano una vacuna oncolítica usando un adenovirus modificado en el Centro de Cáncer MD Anderson, en Texas (EE.UU), este poliovirus es “otro ejemplo más de la capacidad de la viroterapia para producir un efecto anti tumoral al inducir una respuesta inmune. Es un estudio clínico importante y esta de acuerdo con los publicados con anterioridad por otros grupos incluyendo el nuestro”.
A comienzos de año, Fueyo y González-Manzano publicaron en la revista Journal of Clinical Oncology un ensayo clínico, fase 1, con personas que padecían glioblastoma a las que trataron con su Delta24-NGR y vieron cómo en el 20% de los pacientes, el tumor “se fundió” por completo y lograron vivir entre 3 y 5 años más, con calidad de vida, sin los efectos secundarios que producen la quimioterapia y la radioterapia.
“Si el mecanismo fundamental por el que la viroterapia funciona es el mismo para todos los virus, el virus con menos toxicidad acabara imponiéndose. El virus de este estudio produjo toxicidad en las dosis iniciales que llevó a desescalar las dosis. Sería mejor encontrar un virus que fuera inocuo y no uno que puede, al menos en teoría, atacar a las motoneuronas. Pero ahora mismo para gliomas solo este estudio y el nuestro con adenovirus han demostrado que hay un porcentaje de buenas respuestas”, valora.